Differenze sessuali nei ritmi molecolari della corteccia cerebrale
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XVIII – 08 maggio 2021.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste
e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Un settore di grande fascino della ricerca
neurobiologica è lo studio dei ritmi diurni nell’espressione genica dei neuroni
del cervello. Fin dall’inizio, la ricerca in quella branca di studi che è poi
si è chiamata cronobiologia è stata focalizzata su attività molecolari in
rapporto a funzioni globali del sistema nervoso centrale. Quando si cercava di
comprendere la genesi dei ritmi circadiani, prendendo le mosse dai
fenomeni neurofunzionali che determinavano il sonno e la veglia, Julius
Axelrod, Premio Nobel nel 1970 con Bernard Katz e Ulf von Euler per la scoperta
della ricaptazione dei neurotrasmettitori catecolaminici,
concentrò l’attenzione sulla ghiandola pineale per comprendere se le variazioni
della melatonina fossero causa o effetto della regolazione, e prese a studiare
i ritmi dell’enzima N-acetiltransferasi. Dopo aver
percorso una lunga via, si giunse all’identificazione nel nucleo
soprachiasmatico dell’ipotalamo dell’orologio biologico principale dell’organismo,
il “Master Clock”, come si diceva all’epoca, conservando sempre l’attenzione al
rapporto tra fisiologia molecolare e sistemica.
La novità della ricerca di epoca contemporanea, che
nasce proprio dalle osservazioni sui geni regolatori dell’orologio biologico
cerebrale, consiste nello studio delle variazioni dell’espressione genica nel
corso della giornata nei neuroni di strutture cerebrali diverse da quelle
ipotalamiche preposte alla genesi dei ritmi per tutto l’organismo e sicuramente
impegnate in attività cognitive, di regolazione psicomotoria, sensoriale o, più
in generale, del comportamento.
Questi studi hanno prodotto una mole notevole di risultati,
dai quali sono emersi elementi che hanno portato i ricercatori a indagare la
possibilità che esista un dimorfismo sessuale dei ritmi di
espressione genica di molecole rilevanti per il funzionamento mentale
umano.
Ritmi diurni nell’espressione genica sono stati
documentati con precisione nel cervello umano. Sia maschi che femmine
presentano ritmi circadiani, ossia di 24 ore, in geni noti per essere appunto “circadiani”
ossia soggetti a questa ciclicità nella decodifica. In molte osservazioni è
emersa una differenza legata al sesso: nelle femmine i picchi di espressione
sono raggiunti più presto o, come si dice in gergo, hanno picchi più precoci.
Questo dato ha posto un interrogativo sperimentale quanto mai stimolante:
esistono differenze sessuali di grande scala nei ritmi trascrizionali
della corteccia cerebrale parallele alle differenze tra i sessi nei
ritmi fisiologici e comportamentali?
A questo affascinante interrogativo ha provato a
dare una risposta un progetto sperimentale condotto da Ryan Logan e colleghi.
(Logan R.
W. et al., Sex Differences in Molecular Rhythms in the Human
Cortex. Biological Psychiatry – Epub
ahead of print doi: 10.1016/j.biopsych.2021.03.005., 2021).
La provenienza degli autori è la seguente: Department
of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Boston University School of
Medicine, Boston, Massachusetts (USA); Department of Psychiatry, University of
Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania (USA); Department of Biostatistics, University
of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania (USA); Division of Psychiatric Genomics,
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY (USA); Department of Psychiatry,
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY (USA); Mental Illness
Research at Medical Center in Bronx, NY (USA); Center for Systems Neurogenetics
of Addiction, The Jackson Laboratory, Bar Habor,
Maine (USA).
L’eventuale scoperta di un dimorfismo sessuale nell’espressione
genica delle cellule della corteccia cerebrale umana, connessa con
differenze comportamentali tra uomo e donna, a Ryan Logan e colleghi è parsa
una possibilità entusiasmante per distinguere le differenze culturali da quelle
biologiche tra i due sessi.
I ricercatori hanno determinato la ritmicità diurna
dell’espressione genica per uomini e donne usando dati del sequenziamento dell’RNA
ottenuti dalla corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) e dalla corteccia
anteriore del giro del cingolo (ACC) provenienti da campioni cerebrali
prelevati post-mortem. Le differenze sessuali tra i geni ritmici sono
state definite usando metodi consolidati: SC (significance
cutoffs), TFA (threshold-free analyses) e R2D (R2 difference). È stata valutata la concordanza di fase
attraverso DLPFC e ACC per maschi e femmine. Sui geni “significativamente
ritmici” sono state condotte analisi per via e fattore di trascrizione.
Consideriamo quanto è stato evidenziato dai
risultati delle osservazioni sperimentali.
I geni circadiani canonici avevano ritmi diurni in
entrambi i sessi con ampiezza e fase del tutto simili. quando le analisi sono
state estese all’intero trascrittoma, sono emerse differenze significative tra
uomini e donne nei ritmi trascrizionali. Vi erano quasi il doppio di
trascritti ritmici nella DLPFC proveniente da cervelli di uomini rispetto
a quella dei cervelli femminili; nella ACC delle donne è stato
riscontrato un numero quasi 4 volte più alto di trascritti ritmici
rispetto a quella dei cervelli maschili. Questi ed altri dati, per il cui
dettaglio si rimanda alla lettura del lavoro originale, suggeriscono un ritmo
diurno della trasmissione sinaptica specifico per la ACC delle donne, in
particolare per la neurotrasmissione inibitoria GABAergica e per la
trasmissione eccitatoria colinergica.
Le differenze fra uomini e donne nella fisiologia
ritmica delle molecole dipendenti dai geni testati della DLPFC e della ACC sono
notevoli e inoppugnabili, e costituiscono un materiale prezioso per dedurre i
meccanismi molecolari che regolano la funzione sinaptica e la neurotrasmissione
in maniera dipendente dalle fluttuazioni circadiane dell’organismo secondo
criteri fisiologici specifici per ciascun sesso. Tuttavia, siamo ancora lontani
dal poter stabilire un nesso diretto fra queste differenze e il comportamento.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-08 maggio 2021
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